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Cell:关键分子“制动器”可抑制机体过度炎症的发生

日期:2016-03-03 11:28:49 来源: 生物谷 点击:

图片来源:medicalxpress.com

机体炎症就像第22条军规一样(Catch-22,无法摆脱的苦难),即机体需要炎症来消除外来的致病性微生物和外来的刺激剂,但过量的炎症却会损伤健康的细胞,引发机体老化,有时候还会导致器官衰竭和死亡。近日,来自加利福尼亚大学的研究人员通过研究发现,名为p62的蛋白在抑制炎症及避免间接损伤方面扮演着关键的分子制动器的角色。

研究者Michael Karin博士指出,本文中我们还解释了机体如何在不需要炎症的时候关闭炎症,对于后期研究年龄相关的疾病具有重要的意义;巨噬细胞在炎症发生中就发挥了不可替代的角色,其会检测并且吞入外来入侵的微生物和颗粒物,比如石棉微纤维;同时被激活的巨噬细胞还会释放细胞因子,细胞因子是一种特殊蛋白,其可以作为信号分子来招募并且激活免疫细胞进行辅助。为了产生并且分泌一种主要的炎性因子-白介素-1β,巨噬细胞就会“雇佣”炎症小体,其中一种具有多样化功能的炎性小体就是NLRP3-炎性小体,当其被毒素和微粒(比如胆固醇微晶体)刺激后就会释放白介素-1β。

然而外来颗粒并不会直接对NLRP3-炎性小体下手,相反研究者发现,外来的颗粒会损坏巨噬细胞中的线粒体,随后损伤的线粒体就会释放特殊信号来激活NLRP3-炎性小体并且使其持续释放白介素-1β。如果机体需要白介素-1β清除外来颗粒或微生物或许是一件好事儿,但白介素-1β的持续产生是非常危险的,其会很容易诱发一连串的炎症反应,从而引发器官衰竭,比如感染性休克,甚至死亡,而机体需要一种特殊方式通过NLRP3-炎性小体来关闭白介素-1β。

研究者指出,巨噬细胞对外来微生物会产生反应,而外来刺激剂同时也会提高p62的产生,这种蛋白会包被释放炎性小体激活信号的损伤线粒体,并且确保其被消除,一旦这些损伤的线粒体被移除,NLRP3-炎性小体就会被抑制从而关闭白介素-1β的产生。最后研究者Zhong说道,我们推测,因遗传或环境而引发的线粒体的损伤或许是许多年龄相关疾病发生的根源,而这些统统和慢性低级别的炎症直接相关‘因此p62,以及其在消除损伤线粒体中的角色或许就可以为科学家们提供一种新型靶点来帮助开发抑制类似疾病的新疗法。

doi:10.1016/j.cell.2015.12.057
PMC:
PMID:

NF-κB Restricts Inflammasome Activation via Elimination of Damaged Mitochondria

Zhenyu Zhong10, Atsushi Umemura10, Elsa Sanchez-Lopez, Shuang Liang, Shabnam Shalapour, Jerry Wong, Feng He, Daniela Boassa, Guy Perkins, Syed Raza Ali, Matthew D. McGeough, Mark H. Ellisman, Ekihiro Seki, Asa B. Gustafsson, Hal M. Hoffman, Maria T. Diaz-Meco, Jorge Moscat, Michael Karin

 

Nuclear factor κB (NF-κB), a key activator of inflammation, primes the NLRP3-inflammasome for activation by inducing pro-IL-1β and NLRP3 expression. NF-κB, however, also prevents excessive inflammation and restrains NLRP3-inflammasome activation through a poorly defined mechanism. We now show that NF-κB exerts its anti-inflammatory activity by inducing delayed accumulation of the autophagy receptor p62/SQSTM1. External NLRP3-activating stimuli trigger a form of mitochondrial (mt) damage that is caspase-1- and NLRP3-independent and causes release of direct NLRP3-inflammasome activators, including mtDNA and mtROS. Damaged mitochondria undergo Parkin-dependent ubiquitin conjugation and are specifically recognized by p62, which induces their mitophagic clearance. Macrophage-specific p62 ablation causes pronounced accumulation of damaged mitochondria and excessive IL-1β-dependent inflammation, enhancing macrophage death. Therefore, the “NF-κB-p62-mitophagy” pathway is a macrophage-intrinsic regulatory loop through which NF-κB restrains its own inflammation-promoting activity and orchestrates a self-limiting host response that maintains homeostasis and favors tissue repair.



(责任编辑:fangqi)

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