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Diabetes:“另辟蹊径”治疗糖尿病

日期:2016-02-18 10:21:40 来源: 生物通 点击:

最近,由宾夕法尼亚大学Perelman 医学院生理学助理教授Joseph Baur博士带领的一项研究指出,可以通过将白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞——这一过程被称为“褐变(beiging)”,来降低血糖水平和治疗糖尿病。这项研究结果,发表在本月的国际学术期刊《Diabetes》上。

本文通讯作者Baur说:“白色脂肪的褐变,通过燃烧多余卡路里,从而引起血糖下降,达到对抗糖尿病的效果。我们的工作表明,mTOR信号通路的激活,在这个过程中起着至关重要的作用。”米色脂肪细胞(beige fat cell)的诱导,是对抗肥胖的一种很有前途的策略,因为这种细胞类型能够代谢葡萄糖和脂质,从而耗散所产生的能量作为热量。

棕色和白色脂肪细胞,在体内扮演不同的角色。白色脂肪细胞将能量储存为大脂肪滴,棕色脂肪细胞则含有较小的脂肪滴,并专门燃烧脂肪来产生热量。为了这样做,棕色脂肪细胞中挤满了含铁的线粒体,这使得它们显示为棕色。事实上,婴儿出生时就有棕色脂肪,在其上背部和肩膀部位,以保持温暖。

棕色脂肪被认为是好脂肪,2014年7月份,加尔维斯顿德克萨斯大学医学分部(UTMB)的研究人员首次表明,具有更高水平棕色脂肪(或棕色脂肪组织)的人,他们的身体具有更好的血糖控制、更高的胰岛素敏感性和更好的燃烧脂肪代谢(《Diabetes》:棕色脂肪可预防糖尿病和肥胖)。随后在《Science Translational Medicine》上发表的一项研究,则确定了3种脂肪细胞特异性的细胞表面标记,可在在小鼠和人类组织的白色脂肪细胞、棕色脂肪细胞或第三类脂肪细胞(米色脂肪细胞,beige fat cell)差异性表达。

在成年人中,最近发现的棕色脂肪“堆积”也与较低体重相关。棕色样的脂肪细胞,称为米皮脂肪细胞(beige adipocytes),也出现在白色脂肪沉积中,以响应低温和其他信号。身体内的能量平衡,受到棕色和米色脂肪细胞的影响,它们受到低温和其他信号的刺激而起作用,来燃烧脂肪和碳水化合物。

在这些研究中所使用的主要工具是雷帕霉素,这种药物能抑制mTOR蛋白(雷帕霉素的作用靶点),它存在于两种不同的蛋白质复合物中。它第一次被发现是作为链霉素链霉菌(复活节岛土壤样品中发现的一种细菌)的副产品。雷帕霉素目前在器官移植中被用作一种免疫抑制剂,但在最近引起了人们的注意,人们发现,它可延长小鼠的寿命。

有趣的是,在2012年,Baur实验室发现,雷帕霉素也能导致胰岛素抵抗,因为它能抑制mTOR信号通路被蛋白复合体mTORC1和mTORC2控制的两只手臂。他们在动物模型中发现,在原则上这两只手臂可以被分离出来,以解析哪条通路控制着寿命与内分泌的影响。

在生理学上,mTOR信号通路参与控制血糖和胆固醇的水平,其抑制作用可增加糖尿病风险。虽然以前的研究表明,mTORC1抑制将促进白色脂肪细胞的褐变,但是Baur目前的工作支持一个概念,即,mTORC1的活性实际上是低温诱导白色脂肪细胞褐变所必需的。如果直接激活mTORC1可以带来相同的结果,那么这种方法可能被用于治疗糖尿病。

在这项研究中,该研究小组发现,雷帕霉素能阻断低温或药物(它们可激活一种特定的神经传递途径)诱导米色脂肪细胞出现的能力。因此,雷帕霉素处理的小鼠无法耐受低温,并且,当移动到一个寒冷的环境中时,它们不能保持身体温度和重量。

研究结果表明,mTORC1在褐色脂肪细胞到白色脂肪库的招募过程中,起了一个积极的作用,这可以解释mTOR抑制的一些消极代谢效应。

本文第一作者、Baur实验室博士后Cassie Tran指出:“我们的研究强调了mTOR信号和代谢之间的复杂关联。这是至关重要的,可望在将来确定引起消极代谢效应的mTOR下游特异性靶标,以研发更好的药物,也可能有一天开发出延长寿命的药物。该研究发现了米色脂肪形成的一个关键信号途径,从而也表明,在治疗上靶定这一途径的机会,可增加肥胖者或糖尿病患者中产热细胞的数量。”



(责任编辑:fangqi)

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