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Nat Medicine | 代谢紊乱和细胞应激促进黄热病毒感染后症状的发生

日期:2019-08-09 14:26:58 来源: BioArt 点击:

黄病毒包括一大群具有包膜的单正链RNA病毒,包括黄热病毒、登革热病毒和茲卡病毒等病毒,通过吸血的节肢动物(蚊、蜱、白蛉等)传播而引起感染【1】。黄病毒感染导致广泛的临床结果,从无症状感染到严重疾病,可引起发热、黄疸、出血、头痛、脑炎、瘫痪、甚至死亡等症状,是全球主要的健康问题【2,3】但是大多数的感染者并没有显示这些症状,例如黄热病毒感染有约55%的感染者并没有表现出症状【4】区分有症状和无症状感染的病理生理学仍未明确。因此,解症状发生的分子基础对于为开发新的治疗方法提供新的见解是非常重要的

2019年7月16日,杜克-新加坡国立大学医学院的Eng Eong Ooi 和Jenny Guek-Hong Low 团队在Nature Medicine发表了题为:Metabolic perturbations and cellular stress underpin susceptibility to symptomatic live-attenuated yellow fever infection的研究成果。为了解症状性感染的分子基础,研究人员分析了接种黄热病活疫苗 (YF17D) 前后个体的血液转录组和代谢组学特征,发现内质网应激反应和免疫代谢会影响黄热病毒感染导致的症状发生。基础水平内质网应激升高和三羧酸循环活性降低的个体显示出对症状的敏感性增加。这些个体的YF17D感染导致内质网应激失调和三羧酸循环活性降低,触发与症状发生相关的下游促炎反应。调节内质网应激或代谢可用于预防黄热病毒感染后症状的发生。

之前的报道称YF17D感染可诱导63.2%的受试者出现急性发热症状,这与感染一天后干扰素和其他先天免疫反应相关。为了探索这种先天免疫反应增强的决定因素,研究人员分析了受试者感染YF17D后血液转录组,非常有意思的是,与无症状个体相比,症状个体其基础水平内质网应激、类泛素化修饰、细胞周期相关基因表达显著上调。研究人员推测基础水平内质网应激可能是潜在的症状性感染的易感性因素。

进一步,通过对血液转录组分析,研究人员发现相对于没有症状发生的感染者,有症状的感染者其三羧酸循环的相关基因显著下调。与之相对应的是,通过定向液相色谱质谱分析,有症状的感染者其血浆里三羧酸循环的中间代谢产物显著降低。

已有研究表明,代谢减少是对内质网应激的一个适应性调整。由于病毒复制和繁殖这些合成代谢的需求可能破坏了体内平衡,不能应答内质网应激。研究人员发现,作为不能应答内质网应激的特征,有症状的感染者血液里由线粒体产生的活性氧(ROS)显著增多,ROS的产生已知会增加炎症反应和细胞死亡。由于活性氧的产生会消耗大量氧气,这会降低氧的可用性,导致无氧呼吸的增加,果不其然,相对于没有症状发生的感染者,有症状的感染者血液中乳酸的含量显著堆积。

有症状的感染者除了ROS的产生增加,研究者还发现编码硫氧还原蛋白相互作用蛋白的基因TXNIP的表达在有症状的感染者里显著增加,而且这一增加与先天免疫IFN信号相关的基因IFITM2和IRF5成正相关,这些基因已经证明与症状的发生相关。


总的来说,通过小规模的临床实验,研究者发现内质网应激和免疫代谢能影响黄热病毒感染后的症状发生。当基础内质网应激偏高和代谢偏低时,病毒繁殖会引起机体不能应答对内质网应激和产生氧化压力,最终引起症状发生。该研究成果提供了一条通过调节内质网应激或代谢来预防和治疗有症状黄病毒感染的策略。

 

原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41591-019-0510-7
 

参考文献:

1. Monath, T.P. and P.F. Vasconcelos, Yellow fever. J Clin Virol, 2015. 64: p. 160-73.
2. Gould, E.A. and T. Solomon, Pathogenic flaviviruses. Lancet, 2008. 371(9611): p. 500-9.
3. Monath, T.P., Treatment of yellow fever. Antiviral Res, 2008. 78(1): p. 116-24.
4. Johansson, M.A., P.F. Vasconcelos, and J.E. Staples, The whole iceberg: estimating the incidence of yellow fever virus infection from the number of severe cases. Trans R Soc Trop Med Hyg, 2014. 108(8): p. 482-7.

(责任编辑:labweb)

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