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弥漫性血管内凝血:检测和诊断

日期:2019-04-08 20:35:50 来源: 重症医学 点击:

1.简介

DIC最先在妇科疾病患者、白血病患者和患有实体肿瘤的患者中发现,并依据这些病例明确了DIC这一概念。在大多数的病例中发现严重的出血和/或消耗性凝血障碍,在确定DIC这一诊断之前,存在出血的DIC患者有必要在应用肝素之前检测出微血栓。虽然几个组织已经提出了有关DIC的各种诊断标准,但在由于某种潜在的疾病而被认为存在凝血障碍的患者中,关于DIC的病理状态的治疗不包括抗血栓形成或抗纤溶蛋白溶解治疗。此外,尽管先前的标准已应用于研究,但在临床实践中实用性较差。1979年,日本劳动福利医疗机构(JMHLW)设定的DIC诊断标准,涉及到凝血系列试验,基础疾病和临床症状的评估。因此,自1979年以来,大部分的日本临床医生能够很容易的诊断出DIC。相比之下,在2001年以前北美和欧洲诊断DIC这一疾病较为困难。2001年,国际血栓和止血学会(ISTH)公布了DIC的定义和基于JMHLW标准涉及到凝血系列试验被公认的DIC诊断标准。随后,北美和欧洲诊断DIC变得容易,并且这些诊断标准在很多临床研究中被应用和分析。重要的是,ISTH指南建议DIC的诊断基于上述评分系统而不是单一的检测结果。

在许多临床试验中,严重脓毒症患者使用抗凝血酶(AT),重组人活化蛋白C(rhAPC)和rh组织因子途径抑制剂(rhTFPI);在DIC患者中使用血浆衍生的APC和rh-血栓调节蛋白(rhTM)。尽管用AT,rhTFPI和rhAPC治疗尚不可改善死亡率,但这些药物可降低止血异常的情况。许多严重脓毒症患者在2012年之前接受了rhAPC治疗,主要是在北美和欧洲,而患有脓毒性DIC的患者在日本接受AT或rhTM治疗。因此,ISTH指南建议在DIC患者中考虑使用AT,rhTM或ahAPC。

2.定义

DIC的定义是有差别的,取决于该术语的使用者是临床医生还是实验室技术人员,科研人员、管理人员或者私营部门的商人,也可以随社会基础设施、地理位置、经济条件、医疗保健水平,DIC的研究历史等而发生变化。最终DIC被认为是一种接受抗凝治疗可有效治愈的疾病,而不是一种预后不良的疾病。“死亡即将到来(DIC)”这一表达用于反映DIC作为一种预后不良的疾病的严重程度。在DIC的早期定义和概念里需要找到微血栓存在的证据,强调由于大量微血栓形成引起的消耗性凝血障碍造成突发性出血性倾向。大多数DIC患者中很难直接证明存在微血栓;因此,使用纤维蛋白相关标记物的临床实验室检测结果来替代。此外,现在认为由微血栓形成引起的器官衰竭症状比出血性疾病引起的症状更重要。弥散性血管内纤维蛋白形成这一概念被先前提出过,并且有研究人员企图基于可溶性纤维蛋白(SF)水平的升高来诊断DIC。ISTH承认纤维蛋白相关产物在DIC患者中的重要性,并提出DIC的定义,如下:“DIC是一种由多种原因引起的局部血管内凝血途径被激活为特征的获得性综合征。它可能起源于微血管并对其造成损害,如足够严重,可能会导致器官功能障碍。

2.1 DIC的病理生理机制

DIC患者止血系统的异常是高凝状态和纤溶亢进共同作用引起的(图1)。当纤溶亢进这一因素显著且占主导地位时,出血为主要症状。这一类型称为出血型或高纤型DIC,常见于白血病患者,如急性早幼粒细胞白血病(APL),产科疾病或主动脉瘤;另一方面,当高凝状态显著且占主导地位时,主要症状表现为微血栓导致的器官衰竭。这种类型称为器官衰竭型,高凝型或低纤溶型DIC,常见于感染、脓毒症患者。据报道,血液中细胞因子和脂多糖(LPS)显著增加会诱导血浆纤溶酶原激活物抑制剂I(PAI-1)增加,这是低纤溶的原因。此外,脓毒症患者中存在中性粒细胞胞外诱捕网(NETs),NETs通过组蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G释放DNA捕获和杀死病原体。组蛋白促进血管内皮细胞的凋亡和血小板聚集,而中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G通过分解组织因子途径抑制剂(TFPI)促进血栓形成。另外,受损和死亡细胞释放高迁移率族蛋白1(HMGB-1)使炎症反应增强;当高凝和纤溶亢进这两种因素均变得强烈和显著时,如果没有输注足量血制品,就会发生大出血,甚至死亡。这种类型称为大出血或消耗型DIC,常见于显著消耗凝血因子和大出血的大手术后或产科疾病患者;当两种因素均不强烈时,尽管临床实验室检查显示异常,但几乎没有临床症状,这种类型的DIC称为无症状型DIC或DIC前驱期。一项回顾性研究报道DIC前驱期治疗是有效的。四种DIC的诊断和治疗有所不同。此外,DIC的诊断和治疗可由于DIC的类型的演变或改变而变得复杂(图1)。由脓毒症(器官衰竭型),血液系统恶性肿瘤或产科(出血型)引起的DIC患者可治愈,而与实体癌症相关的DIC标准治疗效果效果可能不佳。因此实体癌相关的DIC患者预后与由感染、白血病或产科原因引起的DIC患者的预后是有所差异的,应单独分析。

白血病(出血型)患者诱发DIC的原因被认为是白血病细胞的组织因子(TF),纤溶酶原激活物和膜联蛋白II的高度表达或大量释放。大量的TF和PA强烈激活外源性凝血途径和纤维蛋白溶解系统,从而引起出血和血栓形成。在这种情况下,抗凝血酶(AT)和蛋白C不能充分抑制外源性途径的激活(图2A)。相反,活化白细胞中TF的释放是引起脓毒症发生DIC的另一个原因。特别是在脓毒血症患者中,革兰氏阴性菌产生的脂多糖(LPS)和革兰氏阳性菌产生的肽聚糖激活巨噬细胞中的toll样受体(TLRs)和CD14的表达。TLR和CD14的激活反过来刺激核因子-κB(NF-κB)产生各种炎性细胞因子和TF。据报道,脓毒症患者白细胞中发现组织因子mRNA的过度表达。脓毒症DIC患者的AT和PC水平均显著降低,AT和PC下降分别导致凝血酶抑制物和活化的FVIII的缺乏。凝血酶激活FVIII,而活化的FVIII加速凝血途径以产生凝血酶;因此,凝血途径持续被激活(图2B)。此外,已报道DIC患者中可溶性血小板糖蛋白VI升高和ADAMTS13水平降低,表明由于脓毒症DIC患者ADAMTS13减少,血小板也被激活。(见图3)

纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物(FDP),纤溶酶 - 纤溶酶抑制剂复合物(PPIC)和纤维蛋白原水平纤溶亢进的DIC患者和非DIC患者中存在显著差异。在脓毒血症DIC患者和非DIC患者中,血小板、可溶性纤维蛋白(SF)、凝血酶AT复合物(TAT)和AT水平存在显著的差异。因此,这些标志物都是可用于纤溶亢进型的DIC和器官衰竭型的DIC的鉴别诊断。

2.2 DIC 的诊断标准

欧洲,北美和东亚的医生对这三个诊断标准使用较多。2001年,ISTH 基于JMHW DIC诊断标准,确定了公认的DIC的诊断标准。一项回顾性研究发现,以JMHW为诊断标准,DIC早期治疗是有效的。 2005年,日本急性医学协会(JAAM)发布了DIC诊断标准,采用了全球凝血试验,全身炎症反应综合征(SIRS)评分和全球凝血试验的变化。由于目前尚不存在DIC的金标准,因此通常采用DIC的诊断标准来评估患者预后。尽管这三个诊断标准使用相似的全球凝血试验来评估凝血异常,但截点和对死亡的敏感性或特异性不同。ISTH 公认的DIC诊断标准中,28天死亡率的特异性最高,但依据JAAM诊断标准,28天死亡率的敏感性最高。

ISTH标准对DIC进行了划分,将公认的DIC标准作为诊断DIC的必要部分,非公认的DIC诊断标准作为诊断DIC的补充部分。据先前的报道将迟发型DIC划分到DIC的前驱期。在这三项DIC的诊断标准中迟发型DIC出现的频率没有显著差异。这说明依据DIC评分所使用的全球凝血测试诊断DIC的前驱期是相对困难的。因此,尽管这个版本没有被明确,但ISTH仍推荐涉及到使用全球凝血测试、全球凝血试验的变化及止血分子标志物的非公认的DIC诊断标准。由此可见,使用全球凝血测试、全球凝血试验的变化、AT和凝血分子标志物的多个非公认的DIC诊断标准已经被提议。

2.3 DIC的预后和诊断

严重脓毒血症患者接受AT、rhAPC和rhTFPI治疗的死亡率分别为37.5%、24.0%和34.6%;DIC患者使用rhTM和血浆衍生而来的APC治疗的死亡率分别为28.0%和20.4%。脓毒症患者的死亡率取决于脓毒血症的严重程度,包括与DIC的相关性。严重脓毒症患者安慰剂组中,非DIC患者的死亡率约为22%,DIC患者的死亡率为40-45%。这表明DIC这一并发症会使脓毒症患者的预后更差。考虑到临床医生的喜好,使用rhAPC或rhTM治疗的患者死亡率约为25-28%。在感染患者中,治疗DIC可能会使死亡率下降10-15%。然而,在几项随机对照试验中,与安慰剂相比,AT,rhAPC或rhTM治疗并未显著降低脓毒症患者的死亡率。在亚组分析中发现AT可降低严重器官衰竭患者和DIC患者的死亡率,但不包括轻度器官衰竭的患者。另有报道表明APC可降低严重器官衰竭患者的死亡率,而不是轻度器官衰竭。

在JAAM诊断标准中,DIC患者的死亡敏感性最高,尽管ISTH公认的DIC诊断标准中其特异性是最高。虽然有报道称使用JMHLW DIC诊断标准时早期治疗可降低死亡率,但JMHLW,ISTH和JAAM诊断标准的28天内的死亡率的比值比是相似的。最近一项关于JAAM标准的多中心前瞻性验证研究显示,采用ISTH和JAAM两种DIC的诊断标准,DIC患者28天内的死亡率是相似的,表明JAAM和ISTH公布的DIC标准对28天内的死亡率有相似的敏感性。

DIC患者NETs和高凝状态会引起局部感染,给予抗血栓治疗,如AT和APC,可能使感染扩散。AT或APC治疗在疾病早期可能导致脓毒症加重,继而出现伴随凝血异常的器官衰竭。总之,AT或APC治疗尽管可能改善DIC患者的预后,但可能不会改善脓毒血症患者的早期预后。对于脓毒症患者应用AT或APC的时机,仅采用JAAM诊断标准时机太早,其他公认的DIC标准时机太晚。

因此,需要新的诊断标准来确定开始抗凝治疗的恰当时间。



(责任编辑:xgh)

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