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Science:中美科学家解析出人甲状旁腺激素受体-1的三维结构

日期:2019-05-08 23:08:36 来源: 生物谷 点击:

在一项新的研究中,来自中国科学院、浙江大学医学院、复旦大学和美国匹兹堡大学、文安德尔研究所、麻省总医院和哈佛医学院的研究人员构建出一种分子复合物的三维图片,这可能有助于开发出更好地治疗骨质疏松症和癌症但具有更少副作用的药物。这些近原子分辨率图片描述了人甲状旁腺激素受体-1(parathyroid hormone receptor-1, PTH1R)的结构。相关研究结果发表在2019年4月12日的Science期刊上,论文标题为“Structure and dynamics of the active human parathyroid hormone receptor-1”。论文通讯作者为浙江大学医学院的张岩(Yan Zhang)、中国科学院上海药物研究所的王明伟(Ming-Wei Wang)、徐华强(H. Eric Xu)和匹兹堡大学的Jean-Pierre Vilardaga。

图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aav7942。
PTH1R是一种给细胞传递信号的分子,可与两种关键信使相互作用,其中的一种信使是一种模拟甲状旁腺素(PTH)的分子,可调节体内的钙水平,另一种信使是一种刺激性的G蛋白,可调节骨转换。这种分子复合物是由人PTH1R、PTH模拟物和刺激性的G蛋白组成的。

这些发现给科学家们提供了一个更好的蓝图,可用于开发治疗骨质疏松症以及恶病质(chachexia)等其他疾病的药物,其中恶病质可引起严重的虚弱和体重减轻,这对癌症患者来说可能是致命的。

在全球范围内,2亿多人患有骨质疏松症,甚至更多的人具有较低的骨密度。在未来几年,公共卫生专家预计这些数字会上升,部分原因是人口老龄化。他们还担心骨质疏松症相关骨折的增加是因担忧罕见的副作用而服用现有药物的人较少。

自从80年前甲状旁腺激素被发现以来,对所有这些分子如何结合在一起的理解一直是一个长期令人费解的难题。这是向前迈出的一大步,这有朝一日将能帮助世界各地的人们。

PTH1R是细胞与其环境之间的分子通讯管道,可促进骨骼、皮肤和软骨的发育,并调节血液中的钙水平。为此,它与诸如甲状旁腺激素之类的分子信使相互作用,从而确保血液中含有适量的钙来维持健康的功能。然而,过多的甲状旁腺激素会对身体造成严重破坏,让血液中的钙含量达到危险水平,从而促进肾结石形成并让钙从骨骼中流出,这可能导致破坏性的骨折。太少的甲状旁腺激素会降低代谢,导致疲劳、体重增加、抑郁和许多其他问题。

这些新发现还提供了对一类称为G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)的信号分子的新见解,其中PTH1R就属于GPCR。总的来说,GPCR是目前市场上近30%的药物的靶标。

众所周知,使用传统的X射线晶体学方法很难可视化观察GPCR;到目前为止,在总共800多种GPCR中,人们仅解析出大约40种的三维结构。为了可视化观察这种分子复合物的结构,这些研究人员使用了一种称为低温电镜(cryo-EM)的突破性技术,该技术能够以前所未有的清晰度对分子进行成像,并且可以更容易地对嵌入细胞膜中的GPCR等分子进行成像。

参考资料:

Li-Hua Zhao et al. Structure and dynamics of the active human parathyroid hormone receptor-1. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav7942.

(责任编辑:sgx)

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